O Museu Carlos Machado está instalado no antigo Convento de Santo André, primeiro padroeiro da cidade de Ponta Delgada.

A história deste imóvel remonta ao século XVI, tendo sido fundado, em 1567, por Diogo Vaz Carreiro e sua mulher Beatriz Rodrigues Camelo e entregue definitivamente à ordem feminina de S. Francisco, em 1577. Foi o segundo convento de Clarissas a ser erigido em Ponta Delgada, depois do de Nossa Senhora da Esperança.

Este edifício é um dos belos exemplares de arquitetura conventual de Ponta Delgada, tendo sofrido várias alterações, ao longo dos séculos, até ser adaptado a Museu, em 1930.

Em 2006, a coleção de Arte Sacra passou a estar exposta ao público no Núcleo de Arte Sacra, que nesse ano inaugurou na antiga Igreja do Colégio dos Jesuítas. Do acervo artístico, mantido na igreja desde o tempo dos Jesuítas, estão em exposição, na nave e sacristia, pinturas e esculturas dos séculos XVII e XVIII, com destaque para a Coroação da Virgem, de Vasco Pereira Lusitano (1535 - 1609), pintada em Sevilha no ano de 1604, e quadros que representam passos da vida de S. Francisco Xavier, atribuídos a Bento Coelho da Silveira (1620-1708).

Em 2008, o projeto Museu Móvel deu alcance de ilha às suas coleções, numa emblemática carrinha, que desde então percorre São Miguel.

Em 2010, um segundo núcleo museológico abriu ao público, no antigo Recolhimento de Santa Bárbara, fronteiro ao Convento de Santo André. Aí se instalaram os serviços administrativos da instituição, assim como ficaram dois novos espaços disponíveis para a realização de exposições temporárias.