A criação do Museu Carlos Machado refletiu a mentalidade científica do século passado. O grande interesse pelas Ilhas, demonstrado pelos naturalistas da segunda metade do século XIX, a par da divulgação da teoria da evolução das espécies de Darwin e das campanhas oceanográficas de Sua Alteza o Príncipe Alberto de Mónaco e El-Rei D. Carlos, terão sido fatores determinantes para a fundação do Museu de História Natural. As primeiras coleções foram reunidas por Carlos Maria Gomes Machado, Reitor do antigo Liceu Nacional de Ponta Delgada e professor da disciplina de Introdução à História Natural.

Em 1880, por ocasião das celebrações do tricentenário da morte de Camões, foi inaugurado o então denominado "Museu Açoreano", expondo diversas colecções de Ciências Naturais, nomeadamente, Zoologia, Botânica, Geologia e Mineralogia, hoje consideradas históricas.

Este património foi sendo enriquecido com o apoio de vários micaelenses de prestígio intelectual e social, como o Marquês da Praia e Monforte, Francisco de Arruda Furtado, Dr. Bruno Tavares Carreiro, Coronel Francisco Afonso de Chaves e o Conde de Fonte Bela, que ofereceu a coleção de Etnografia Africana e suportou as despesas da deslocação de Manuel António de Vasconcelos a Lisboa, onde cursou taxidermia, para além da colaboração de naturalistas de outras ilhas dos Açores.

Em 1890, o "Museu Açoreano" passou a estar dependente do Município de Ponta Delgada, denominando-se, a partir de 1914, "Museu Carlos Machado", em homenagem ao seu fundador.